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    公开号:WO1990015605A1
    申请号:PCT/JP1990/000776
    申请日:1990-06-14
    公开日:1990-12-27
    发明作者:Yutaka Kasuya；Junzo Kamei；Hironaka Aihara；Michio Kurachi
    申请人:Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    [0001] 十
    [0002] 明 細 書 鎮咳剤 技術分野
    [0003] 鎮咳薬に、 L一 ト リ ブ ト フ ァ ンを配合し、 鎮咳効果を増強 さ せた鎮咳剤用組成物に関する。 背景技術
    [0004] 現在、 市販され広 く用いられる 「 せき止め薬 」 は数種の薬 品をあわせた配合薬である。 しかし、 この配合薬には麻薬に 指定されている ジ ヒ ドロコディ ン、 覚醒剤原料である メ チル エ フ ヱ ド リ ンなどが鎮咳薬と して配合されている。 この為、 鎮晐薬の配合量を少量に しても同等の鎮咳効果が得られ、 鎮 咳薬の身体依存形成能を増悪させる副作用を発現しない鎮咳 剤が望まれていた。 課題を解決するための手段
    [0005] 本発明者らは、 L一 ト リ ブ ト フ ァ ンの鎮晐作用に対する影 響を検討 した結果、 鎮咳薬に、 L— ト リ ブ ト フ ァ ンを配合す る と鎮咳薬の効果を増強させる こ と を見出 し、 本発明を完成 し
    [0006] すなわち、 本発明の目的は、 鎮咳薬に、 Lー ト リ ブ 卜 フ ァ ンを配合する こ と を特徴とする鎮咳剤を提供する こ と にあ る
    [0007] 本発明の鎮咳薬は、 中枢性鎮咴薬である。 例えば、 ジ ヒ ド ロ コ デ ィ ン、 ノ ス 力 ビン、 デキス ト ロ メ トルフ ァ ンな どであ る 本発明に係わる鎮咳剤用組成物の投与形態と しては鎮咳薬 と L — ト リ ブ トフ ァ ンを一の組成物中に配合した投与形態で も良いし、 鎮咳薬と L 一 ト リ ブ トフ ァ ンを別々に成形した投 与形態であっても良い。 これらの組成物の投与形態と しては 散剤、 シ ロ ッ プ剤、 錠剤、 顆粒剤などの経口用剤、 注射剤、 坐剤などの非経口用剤などを挙げることができ る。 これら投 与形態に成形するに際しては、 担体と してこの分野で従来公 知のものを使用でき、 この分野で慣用されている手段に従つ て製造される。
    [0008] 例えば、 経口用剤に際して通常用いられる賦形剤（乳糖、 葡萄糖、 マ ンニ トール、 結晶セル ロース等）、 崩壊剤（馬鈴 薯澱粉、 カ ルボ キ シ メ チルセルロース等） 、 滑沢剤（ タ ル ク、 ステア リ ン酸マグネ シウ ム等）、 結合剤（ ゼラ チン、 ァ ラ ビアゴム、 ポ リ ビニルアルコール、 ヒ ドロキ シブロ ピルセ ルロー ス等） を含有させることができ、 その他必要に応じ て、 矯味剤、 香料、 防腐剤等を添加するこ とができ る。
    [0009] これら鎮咳剤用組成物に配合されるべき L 一 ト リ ブトフ ァ ンの量は鎮咳薬の種類に応じて異なり特に限定することはで き ないが、 鎮咳薬 1重量部に対して — ト リ ブ トフ ァ ン 1重 量部〜 1 0 0重量部が好まし く、 2重量部〜 5 0重量部が特 に好ま しい。 発明を実施するための最良の形態
    [0010] 以下、 処方例および試験例を挙げ本発明を具体的に説明す 本発明の鎮咳剤の代表的な処" ¾例を掲げる。 処 例 1
    [0011] リ ン酸ジ ヒ ドロコデイ ン 1 0 ng L - ト リ ブ ト フ ァ ン 2 0 0 τ¾ 結晶セル ロース 3 8 5 m コ ー ン ス タ ーチ 3 8 5 ng ヒ ド ロ キ シ ブ口 ビルセル 口一ス 2 0 mg
    [0012] 1 包当 り 1 0 0 0 τ¾ 上記配合割合で顆粒剤を調製する 処方例 2
    [0013] 塩酸ノ ス カ ビ ン 2 0 ng
    [0014] L一 ト リ ブ ト フ ァ ン 2 0 0 ng コ ー ン ス タ ーチ 7 6 0 tug 匕 ド ロ キ シ ブ口 ピ jレセリレ ロ ス 2 0 ng
    [0015] 1 カ ブセル当り 0 0 0 mg 上記配合割合でカブセル剤を調製する 処方例 3
    [0016] リ ン酸ジ ヒ ドロコディ ン 2 0 L - ト リ ブ トフ ァ ン 1 0 0 ng マ ン ニ トール 4 0 0 ι¾ 低置換度ヒ ドロキ シ ブ口 ビルセル口 ―ス 4 6 0 t g ポ リ ビ二ル ビ π リ ドン 2 og
    [0017] 1 包当 り 0 0 0 tie 上記配合割合で顆粒剤を調製する 処 例 4
    [0018] リ ン酸ジ ヒ ドロコディ ン 2 0 τ¾ L一 ト リ ブ ト フ ァ ン 1 0 0 mg 白糖 4 3 0 THg 低置換度ヒ ドロキシブ口ピルセル口 ―ス 4 3 0 mg ポ リ ビ二ル ビ口 リ ドン 2 0 mg
    [0019] 1包当り 1 0 0 0 mg 上記配合割合で顆粒剤を調製する。
    [0020] 処方例 5
    [0021] リ ン酸ジ ヒ ドロコディ ン 1 0 mg L一 ト リ ブ ト フ ァ ン 5 0 mg マ ンニ トール 2 2 カルボ キ シ メ チルセルロースカルシウ ム o o ί¾ε ポ リ ビ二ル ビ口 リ ドン 1 5 T¾g ステア リ ン酸マグネ シユ ウ ム 3 w
    [0022] 1錠当り 3 0 0 mg 上記配合割合で錠剤を調製する。
    [0023] 処方例 6
    [0024] リ ン酸ジ ヒ ドロコディ ン 1 0 ing
    [0025] L一 ト リ ブ ト フ ァ ン 2 0 mg 結晶セル ロース 1 5 2 ng カルボキ シ メチルセル口一スカルシウ ム 1 0 0 ボ リ ビニル ビ口 リ ドン 1 5 ng ステア リ ン酸マグネ シユ ウム 3 ι¾
    [0026] 1錠当り 3 0 0 ng 上記配合割合で錠剤を調製する 処方例 7
    [0027] リ ン酸ジ ヒ ド ロ コ ディ ン 1 0 ng L — ト リ ブ ト フ ァ ン 5 0 1¾ d j -塩酸メ チルエ フ ヱ ド リ ン 2 5 τ¾ ノ ス 力 ビ ン 2 0 mg マ レ ィ ン酸カル ビノ キサ ミ ン 4 tie 塩化 リ ゾチーム 2 0 mg 結晶セ ル ロース 5 0 0 tig 軽質無水ゲ イ サン 5 0 τ¾ ヒ ド ロ キ シブ口 ピルセル ロー ス 3 2 1 mg
    [0028] 1 包当り 0 0 0 上記配合割合で散剤を調製する。 処方例 8
    [0029] 塩酸ブ ロ ムへキ シ ン 1 2 Tig 塩化 リ ゾチーム 6 リ ン酸ジヒ ド ロ コ ディ ン 1 5 L 一 ト リ ブ ト フ ァ ン 7 5 d j -塩酸メ チルエ フヱ ドリ ン 7 5 m マ レ ィ ン酸カル ビノ キサ ミ ン 1 2 mg D — ソ ル ビ ト一ル 7 0 2 0 g マル チ トール 1 0 g ク ェ ン酸ナ ト リ ウ ム 1 0 精製水 適量
    [0030] 6 0 πώ 上記配合割合でシ ロ ッ ブ剤を調製する 次に本発明の鎮咳作用増強効果を試験例を挙げて説明す 試験例 1
    [0031] (実験動物）
    [0032] 体重 250 350 g の SD系雄性ラ ッ トを a -クロラ ロース 70ng /k g腹腔内投与によ り麻酔して用いた。
    [0033] C使用薬物）
    [0034] リ ン酸ジ ヒ ドロコディ ン （ D Cと略す）
    [0035] 塩酸メ チルエフ ヱ ドリ ン （ M Eと略す）
    [0036] 塩酸ノ ス カ ピン （ N C と略す）
    [0037] L — ト リ ブトフ ァ ン （ L— T r p と略す）
    [0038] 薬物は、 静脈内投与（i . v.〉あるいは十二指腸内投与（i . d. ) と した。
    [0039] (試験方法）
    [0040] 試験方法は、 大略して 亀井、 小川、 粕谷らの Arch. int.
    [0041] Pharmacodyn.，第 290巻，第 117頁〜 127頁（1987年）、 Eur. J. Pharmacol .，第 153卷，第 305頁〜第 308頁（1988年〉および
    [0042] Pharmaco l. Biochem. Behav.第 34巻，第 595頁〜第 598頁（ 1989年 ) に記載の方法によって行なった。
    [0043] 即ち、 ラ ッ トを背位に固定し、 咳嗽反射は刺入電極法によ り気管粘膜に電気刺激を行なうこ と によって誘発した。 顎部 正中線切開により、 気管を露出した後、 エポキ シ樹脂で絶縁 したステ ン レ ス スチール製の刺入電極（直径 0. 2mm,長さ 10c m〉を導入力ニューレ （注射針 23G)を通じて、 気管内に挿入し た。 電気刺激は電気刺激装置によ りア イ ソ レーターを介して 行なった。 条件は短形波パルス幅 1. 0msec,頻度 40Hz ,電圧 2. 0 〜4. 0Vと し，刺激時間は 10秒間と した。 また、 右大腿静脈に薬 物投与のため、 生理食塩水を満た したポ リ エ チ レ ン製力 ニ ュ ーレを揷入した。 ( 試験スケ ジュ ール ）
    [0044] 薬物投与前に、 コ ン ト ロ ール と して、 5分間隔で刺激を行 ない、 一定咳嗽反射が得られた後、 薬物を投与し、 5, 10, 15， 30， 45および 60分後に刺激を繰り返した。
    [0045] ( 結果 )
    [0046] 鎮咳効果は、 薬物投与後の 6回の刺激のう ち、 1回でも咳嗽 が誘発されなかつた場合を有効、 6回すベてに咳嗽が誘発され た ら無効と 判定 し た，各用量群 6〜 7匹を用い、咳を抑制した ラ ッ ト数を使用ラ ッ ト数でわつたものを抑制率と して、 リ ツ チ フ ィ ール ド一ウ ィ ルコ ッ ク ソ ン法によ り 、 各鎮咳薬の 50% 鎮咳用量（AtD50〉を求めた，
    [0047] 結果を表 1 に示す。
    [0048] ジヒ ドロコディンの鎮咳作用（ラッ ト）に対する
    [0049] L— トリブトファンの効果
    [0050]
    [0051] 5 0 #
    [0052] %鎮咳用量 ， 9 5 %信頼限界
    [0053] 次に、非麻酔生鎮咳薬である NCあるいは DM に L- Trpを配 合 した際の NCおよび DMの AtD50を表 2および表 3に示したが、 麻酔性鎮咳薬である DC同様、 NCおよび DMの鎮咳効果は L-Trp配 合に よ り約 2倍に増強された， 表 2
    [0054] ノス力ビンの鎮咳作用（ラット）に対する L—トリブトファンの効果
    [0055]
    [0056] 5 0 %鎮咳用量 ， 9 5 %信鎮限界
    [0057] 表 3
    [0058] デキストロメ トルファンの鎮咳作用（ラッ ト）に対する L -トリブトファンの効杲
    [0059]
    [0060] * 5 0 %鎮咳用量 ， 4：本 9 5 %信頼限界
    [0061] 産業上の利用可能性
    [0062] 以上のように、 本発明により、 鎮咳薬の効果が増強され、 鎮咳薬を少量 S合しても従来の鎮晐剤と同等の鎮咳効果が得 られるよ うになった。
    [0063] その結果、 鎮咳薬の身体依存形成能を増悪させる副作用の 発現が少ない鎮咳剤を提供することが可能となった。
    权利要求:
    Claims
    言青 求 の 範 囲
    1 )鎮咳薬と L一 ト リ ブ ト フ ァ ンを含んでなる鎮晐剤用組 成物。
    2 ) 鎮咳薬 1重量部に対し、 L一 ト リ ブ トフ ァ ンを 2重量 部〜 5 0重量部を含んでなる請求項 1 の鎮咳剤用組成物。
    3 )鎮咳薬が、 ジ ヒ ド ロ コ ディ ン、 ノ ス 力 ピン、 デキ ス ト ロ メ ト ルフ ァ ンよ りなる群の一種または二種以上から選ばれ たも のよ り なる請求項 1 または請求項 2記載の鎮咳剤用組成 物
    4 ) L - ト リ ブ トフ ァ ンを有効成分とする鎮咳薬の効力増 強剤。
    5 ) 鎮晐薬 1重量部に対し、 L— ト リ ブ ト フ ァ ンを 2重量 部〜 5 0重量部を用いる こ と を特徴と した請求項 4 の効力増 強剤。
    6 ) 鎮咳薬が、 ジ ヒ ドロコディ ン、 ノ ス力 ビン、 デキス ト ロ メ トルフ ァ ンよ りなる群の一種または二種以上から選ばれ たものよ り なる請求項 4 または請求項 5記載の効力増強剤。
    7 ) 鎮咳薬と ー ト リ ブ ト フ ァ ンを成分とする咳の治療用 キ ッ ト。
    8 ) 鎮晐薬 1重量部に対し、 L一 ト リ ブ ト フ ァ ンを 2重量 部〜 5 0重量部を配したこ と を特徴と した請求項 7の治療用 キ ッ ト。 9 )鎮咳薬が、 ジ ヒ ドロコデ ィ ン、 ノ ス 力 ピ ン 、 キ ス ト ロ メ ト ル フ ァ ン よ りなる群の一種または二種以上から選ばれ たも のよ り な る請求項 7 または請求項 8記載の治療用キ ッ 卜
    1 0 )有効量の鎮咳薬と L 一 ト リ ブ トフ ァ ンを用いる咳の 治療 法。
    1 1 )有効量の鎮咳薬 1重量部に対し、 L 一 ト リ ブ トフ ァ ンを 2重量部〜 5 0重量部を配したこ と を特徴と した請求項 1 0 の治療 法。
    1 2 )有効量の鎮咳薬が、 ジ ヒ ドロコディ ン、 ノ ス力 ビ ン 、 デキ ス 卜 ロ メ ト ルフ ァ ン よ り なる群の一種または二種以上 から選ばれたものよ りなる請求項 1 0 または請求項 1 1記載 の治療： &法。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
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    同族专利:
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    EP0478778A4|1992-10-07|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1990-12-27| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): CA KR US |
    1990-12-27| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB IT LU NL SE |
    1991-12-13| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 2060312 Country of ref document: CA |
    1991-12-16| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1990909185 Country of ref document: EP |
    1992-04-08| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1990909185 Country of ref document: EP |
    1994-09-06| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1990909185 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP15286389||1989-06-15||
    JP1/152863||1989-06-15||KR1019910701852A| KR920702623A|1989-06-15|1990-06-14|진해제|
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